加拿大修改伊布替尼產(chǎn)品專論警示腦血管意外風(fēng)險

加拿大衛(wèi)生部在2020年7月的Health Product InfoWatch中發(fā)布消息，宣布修改伊布替尼（商品名：億珂）的加拿大產(chǎn)品專論，在“警告和注意事項”“上市后藥品不良反應(yīng)”和“患者用藥信息”中增加有關(guān)腦血管意外的風(fēng)險的提示。

伊布替尼為布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制劑，目前在加拿大有片劑和膠囊劑，用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性移植物抗宿主病成年患者的治療。

致醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息：

● 已有與伊布替尼使用相關(guān)的腦血管意外（包括死亡）、短暫性腦缺血發(fā)作、以及缺血性中風(fēng)（包括死亡）的病例報告，報告的病例中有合并房顫和/或高血壓者，也有不合并房顫和/或高血壓者，但伊布替尼與上述事件的因果關(guān)聯(lián)性尚未確立。

● 建議定期監(jiān)測可能導(dǎo)致上述事件發(fā)生的情況，并給與適當(dāng)治療。

（Health Canada網(wǎng)站）

原始鏈接：

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/july-2020.html?a

加拿大警告替格瑞洛心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險

加拿大衛(wèi)生部最近評估了有心動過緩病史的患者使用替格瑞洛后會發(fā)生緩慢性心律失常(心動過緩)惡化、以及心臟脈沖傳導(dǎo)部分或完全阻滯（二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯）的風(fēng)險。該安全性評價是由國際上發(fā)表的使用替格瑞洛后患者出現(xiàn)二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯的報告觸發(fā)的。

心動過緩是指心率緩慢且不規(guī)則，每分鐘小于60次。在二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯中，心臟脈沖(電信號)從上心房向下心室的傳導(dǎo)出現(xiàn)了部分或完全中斷，從而導(dǎo)致了心動過緩。

替格瑞洛已于2011年在加拿大上市，目前有60毫克和90毫克規(guī)格的片劑。替格瑞洛與低劑量的乙酰水楊酸（阿司匹林）一起服用，可以降低中風(fēng)、心臟病發(fā)作或死于心臟病或血管疾病的風(fēng)險。最近有過心臟病發(fā)作或嚴(yán)重胸痛(不穩(wěn)定型心絞痛)的病人可服用替格瑞洛90毫克片。心臟病發(fā)作后需要長時間治療(一年以上)的患者可服用60毫克替格瑞洛片。在2014-2019年間，加拿大開出了約200萬張?zhí)娓袢鹇宓奶幏健?/span>

加拿大衛(wèi)生部審查了來自加拿大現(xiàn)有的警戒數(shù)據(jù)庫、國際數(shù)據(jù)庫和出版的文獻(xiàn)，對心動過緩惡化風(fēng)險的回顧集中在18例有心動過緩病史的國際病例報告中。在評估的時候，加拿大衛(wèi)生部沒有收到在有心動過緩病史的患者中使用替格瑞洛導(dǎo)致心動過緩惡化的加拿大患者病例。在18例國際病例報告中，15例報告發(fā)現(xiàn)可能與替格瑞洛的使用有關(guān)，1例報告可能不相關(guān)，2例報告沒有足夠的信息可以進(jìn)行評價。在這些報告中評估心動過緩的惡化跟是否使用替格瑞洛有關(guān)是具有挑戰(zhàn)性的，因為存在很多影響因素，包括患者存在其他疾?。?8例報告中均存在）和患者是否服用了除替格瑞洛外的其他藥物（在半數(shù)以上的病例報告中都有出現(xiàn)）。18例報告中，1例患者死亡，但由于缺乏信息，不能確定患者死亡和替格瑞洛之間存在關(guān)聯(lián)性。

加拿大衛(wèi)生部還評估了替格瑞洛的二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險。在評估過程中，服用替格瑞洛的加拿大患者中有2例報告了二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險。此次評估主要集中于44例有或無心動過緩病史的患者(2例加拿大，42例國際)，這些患者在服用替格瑞洛時發(fā)生了二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯。44例報告中，發(fā)現(xiàn)2例很可能與使用替格瑞洛有關(guān)，40例（包括2例加拿大病例）可能有關(guān)，1例可能無關(guān)，1例沒有足夠的信息進(jìn)行評價。在這些報告中評估房室傳導(dǎo)阻滯跟是否使用替格瑞洛有關(guān)是具有挑戰(zhàn)性的，因為存在很多影響因素，包括患者存在其他疾病(44例報告中均存在)和患者服用了除替格瑞洛外的其他藥物(在半數(shù)以上的病例報告中都有出現(xiàn))。44例報告中，9例患者死亡。在9例死亡報告中，3例報告發(fā)現(xiàn)可能與使用替格瑞洛有關(guān)，1例可能不相關(guān)，5例沒有足夠的信息進(jìn)行評價。在3例死亡結(jié)果被認(rèn)為可能與替格瑞洛使用有關(guān)的報告中，評估死亡是否與替格瑞洛使用有關(guān)具有挑戰(zhàn)性，因為患者存在其他疾?。ㄈ绻跔顒用}疾?。┮部赡軙?dǎo)致死亡。

加拿大衛(wèi)生部還評估了科學(xué)文獻(xiàn)中4項以人群為基礎(chǔ)的研究，以確定使用替格瑞洛與心動過緩惡化和二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性。除了從上述病例報告中獲得的信息外，加拿大衛(wèi)生部對這些研究的評估沒有發(fā)現(xiàn)任何額外的信息。此外，美國替格瑞洛說明書安全性信息已經(jīng)更新，納入了包括房室傳導(dǎo)阻滯在內(nèi)的心動過緩風(fēng)險。

加拿大衛(wèi)生部評估后認(rèn)為，使用替格瑞洛和心動過緩（包括二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯）的風(fēng)險之間可能存在關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部將與替格瑞洛生產(chǎn)企業(yè)合作，更新替格瑞洛的產(chǎn)品安全性信息，并將這些風(fēng)險告知醫(yī)務(wù)人員和患者。

（Health Canada網(wǎng)站）

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 https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00241

加拿大警示JAK抑制劑的靜脈血栓栓塞風(fēng)險

2020年6月18日加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息稱，經(jīng)安全性評估，加拿大衛(wèi)生部認(rèn)為使用托法替布（商品名Xeljanz、Xeljanz XR）與靜脈血栓栓塞事件之間存在關(guān)聯(lián)性；此外，使用魯索替尼（商品名Jakavi）與靜脈血栓栓塞事件也可能存在關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)與托法替布的生產(chǎn)企業(yè)合作，更新產(chǎn)品說明書的安全性信息，以納入靜脈血栓風(fēng)險、新的使用限制以及監(jiān)測血栓指標(biāo)的提示；加拿大衛(wèi)生部還將與魯索替尼的生產(chǎn)企業(yè)合作，更新產(chǎn)品說明書的安全性信息，以納入靜脈血栓風(fēng)險。

Xeljanz自2014年在加拿大上市，目前規(guī)格包括5mg和10mg的片劑；Xeljanz XR自2018年在加拿大上市，規(guī)格為11mg的緩釋片。托法替布用于在其他藥物不起效時治療炎癥性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。Jakavi自2012年開始在加拿大上市，目前有5mg、10mg、15mg和20mg的片劑。魯索替尼用于治療某些罕見的血液系統(tǒng)癌癥，如原發(fā)性骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥。2014年至2019年，在加拿大共開出約10萬張托法替布和4萬張魯索替尼處方。

一項正在進(jìn)行的大型安全性研究的早期結(jié)果顯示，服用托法替布患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加。鑒于另一個JAK抑制劑巴瑞替尼的產(chǎn)品信息中已有嚴(yán)重靜脈血栓栓塞的安全警告，此次安全評估聚焦于加拿大銷售的其他JAK抑制劑（托法替布和魯索替尼）的安全性發(fā)現(xiàn)。

正在進(jìn)行托法替布的安全研究顯示，如果每天兩次服用高劑量10mg托法替布，則會增加肺部血凝塊和死亡的風(fēng)險。這項研究是在50歲及以上的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的，并且至少有一種心血管危險因素。加拿大衛(wèi)生部的評估集中于服用托法替布的51例靜脈血栓栓塞的病例(8例加拿大病例和43例國際病例)。在51例病例中，發(fā)現(xiàn)38例可能與使用托法替布有關(guān)，3例不太可能有關(guān)，10例沒有足夠的信息進(jìn)行評估。在51例報告中，有2例死亡可能與使用托法替布有關(guān)。病例報告中描述的患者也有可能增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險的炎癥性疾病。

加拿大衛(wèi)生部還評估了8例使用魯索替尼的加拿大患者靜脈血栓栓塞的病例。在這8例報告中，有3例顯示可能與魯索替尼有關(guān)。在這8例報告中，有1例死亡，但報告沒有包含足夠信息將死亡與使用魯索替尼關(guān)聯(lián)起來。病例報告中描述的患者也有可能增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險的血液疾病。從已發(fā)表文獻(xiàn)中，沒有獲得病例報告或?qū)㈧o脈血栓栓塞事件與使用托法替布和/或魯索替尼關(guān)聯(lián)起來的信息。美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局已將靜脈血栓栓塞的風(fēng)險列入托法替布的產(chǎn)品安全信息中。

加拿大衛(wèi)生部針對此次評估得出結(jié)論，靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險與使用托法替布之間存在關(guān)聯(lián)，因此托法替布應(yīng)避免用于血栓風(fēng)險增加的患者，并應(yīng)停止用于有血栓征象的患者。對于潰瘍性結(jié)腸炎患者，托法替布應(yīng)以最低劑量和最短用藥時間使用。托法替布的產(chǎn)品說明書已經(jīng)更新，以納入上述新的安全性信息。加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了一則健康產(chǎn)品風(fēng)險通報，向加拿大公民及醫(yī)務(wù)人員通報了使用托法替布可導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險。

加拿大衛(wèi)生部評估還發(fā)現(xiàn)魯索替尼和靜脈血栓栓塞事件之間可能存在聯(lián)系。加拿大衛(wèi)生部將與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新魯索替尼的產(chǎn)品說明書，以納入靜脈血栓形成風(fēng)險。

（Health Canada網(wǎng)站）

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https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00240#references

澳大利亞建議帶狀皰疹病毒疫苗不用于免疫功能低下人群

2020年7月6日澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布信息稱，免疫功能低下的人群接種帶狀皰疹病毒疫苗存在疫苗病毒感染而發(fā)生中重度并發(fā)癥（包括死亡）的風(fēng)險，因此這類人群不應(yīng)接種帶狀皰疹病毒疫苗。

TGA收到1例因使用低劑量免疫抑制劑而發(fā)生的新的不良事件。這名患者在接種疫苗期間使用了羥化氯喹和低劑量潑尼松龍治療關(guān)節(jié)炎，接種帶狀皰疹病毒疫苗三周后死亡。TGA調(diào)查后認(rèn)為疫苗接種符合現(xiàn)有的規(guī)范，并提醒醫(yī)務(wù)人員關(guān)注這種潛在的非常罕見的不良事件。

帶狀皰疹病毒疫苗是減毒活水痘-帶狀皰疹病毒疫苗，用于預(yù)防50歲及以上人群的帶狀皰疹，預(yù)防和治療60歲及以上人群該病毒導(dǎo)致的神經(jīng)疼痛。帶狀皰疹病毒疫苗已納入澳大利亞的國家免疫規(guī)劃中。

給患者的信息：

如果您想了解您和您關(guān)注的人是否可以接種帶狀皰疹病毒疫苗，請聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員咨詢。

接種帶狀皰疹病毒疫苗最常見的不良反應(yīng)是接種部位反應(yīng)。嚴(yán)重的反應(yīng)是非常罕見的，如播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染。

如果您接種疫苗后出現(xiàn)以下不適，應(yīng)就診并告訴醫(yī)生您的疫苗接種史：

● 疫苗接種后2-4周內(nèi)出現(xiàn)水痘狀皮疹

● 感覺不適

● 發(fā)熱

給醫(yī)務(wù)人員的信息

提醒醫(yī)務(wù)人員，在罕見的情況下，接種帶狀皰疹病毒疫苗后會發(fā)生播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染。這個案例說明，當(dāng)患者使用低劑量免疫調(diào)節(jié)劑時會發(fā)生這種情況，同時說明接種疫苗前預(yù)先篩查和風(fēng)險評估是重要的。如果必要，可向醫(yī)學(xué)專家咨詢，并進(jìn)行水痘-帶狀皰疹病毒抗體的篩查。澳大利亞免疫手冊（The Australian Immunisation Handbook）包含篩查指南。

如果近期接種帶狀皰疹病毒疫苗的患者懷疑有播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)：

● 盡早進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷檢測

● 在等待檢測結(jié)果的同時，可根據(jù)經(jīng)驗開始阿昔洛韋治療

● 如可行，停止免疫抑制治療

澳大利亞免疫手冊提供了帶狀皰疹病毒疫苗在特殊人群接種的相關(guān)信息，包括免疫功能不全或存在免疫缺陷風(fēng)險的情況。另外，這些信息也可從國家免疫研究和監(jiān)測中心獲得。

TGA專家組評估了帶狀皰疹病毒疫苗和病人死亡的關(guān)聯(lián)性，專家組成員包括傳染病醫(yī)生、1名風(fēng)濕病學(xué)家和1名呼吸內(nèi)科醫(yī)生。專家組審閱了這一案例的細(xì)節(jié)，并使用世衛(wèi)組織因果關(guān)聯(lián)性評估框架對出版文獻(xiàn)進(jìn)行了審閱。專家組注意到該病例是按照現(xiàn)有建議接種的，羥基氯喹和強(qiáng)的松龍的劑量低于引起明顯免疫抑制的水平。專家組的結(jié)論是，接種帶狀皰疹病毒疫苗與疫苗相關(guān)的水痘-帶狀皰疹病毒感染引起的死亡之間存在因果關(guān)聯(lián)性。專家組建議，如果高度懷疑，盡早診斷檢測、及時進(jìn)行經(jīng)驗性抗病毒治療、可能情況下停止免疫調(diào)節(jié)治療，這些都是重要的。

這一案例增加的安全性信息

這一案例提醒關(guān)注使用低劑量免疫抑制劑的患者在疫苗接種后的2-4周發(fā)生罕見的與疫苗相關(guān)的水痘-帶狀皰疹病毒感染的潛在風(fēng)險。

播散性水痘-帶狀皰疹病毒感染可能威脅生命，當(dāng)懷疑時應(yīng)及時進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷檢測，在等待檢查結(jié)果期間就應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗開始阿昔洛韋治療，并在可能的情況下停止免疫抑制。

如患者在接種后出現(xiàn)不適應(yīng)就醫(yī)，并告知醫(yī)務(wù)人員疫苗接種史。

（澳大利亞TGA網(wǎng)站）

原始鏈接：

https://www.tga.gov.au/alert/zostavax-vaccine-0

歐盟建議曲貝替定繼續(xù)正常使用并修訂說明書

2020年7月24日，歐洲藥品管理局（EMA）對曲貝替定（trabectedin,商品名Yondelis）作為三線藥物治療卵巢癌患者的一項研究進(jìn)行回顧后，建議曲貝替定用于治療卵巢癌的用法保持不變。該研究結(jié)果將加入到藥品說明書中，給醫(yī)務(wù)人員提供曲貝替定對卵巢癌患者影響的最新信息。

該項調(diào)查曲貝替定和聚乙二醇化阿霉素脂質(zhì)體（PLD，另一種抗癌藥）在卵巢癌患者中應(yīng)用的研究（OVC-3006）仍在進(jìn)行中，對該研究分析后結(jié)果表明，總體上使用曲貝替定聯(lián)合PLD治療的患者的壽命并不比單獨(dú)使用PLD的患長。因此，這項研究被提前終止。

EMA的人用藥品委員會（CHMP）已經(jīng)對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了評估，認(rèn)為現(xiàn)有的結(jié)果還不足以得出確鑿的結(jié)論。從研究中獲得的證據(jù)沒有質(zhì)疑曲貝替定當(dāng)前所授權(quán)使用的獲益和風(fēng)險。此外，OVC-3006研究與支持曲貝替定授權(quán)的研究（OVA-301）之間存在關(guān)鍵差異。主要的區(qū)別是OVC-3006研究中的患者比OVA-301中的患者有更嚴(yán)重的疾病和更深度的治療。此外， OVC-3006研究中有相當(dāng)大比例的病人患有對含鉑藥物具有耐藥性的卵巢癌，而曲貝替定目前被授權(quán)治療對鉑敏感的卵巢癌。在曲貝替定的安全性方面，CHMP指出，在OVC-3006研究中使用曲貝替定加PLD治療的患者比僅使用PLD的患者有更多和更嚴(yán)重的副作用。然而CHMP認(rèn)為，與單獨(dú)使用的治療相比，聯(lián)合治療的副作用發(fā)生率更高些并不意外。

CHMP建議將研究結(jié)果納入該藥品說明書中，以便醫(yī)務(wù)人員在開藥時掌握最新信息。

給患者的信息

● EMA評估了曲貝替定在卵巢癌方面的一項研究結(jié)果，因為他們擔(dān)心這種藥物的療效可能不如之前認(rèn)為的那樣有效。EMA的評估發(fā)現(xiàn)，研究結(jié)果不影響藥物的授權(quán)使用，曲貝替定可以繼續(xù)正常使用。

● 曲貝替定被授權(quán)治療復(fù)發(fā)性、對含鉑藥物敏感的卵巢癌（之前治療后復(fù)發(fā)）。

● 如對治療有任何疑問，請咨詢醫(yī)生。

給醫(yī)務(wù)人員的信息

● OVC-3006是一項Ⅲ期研究，評估了在兩種含鉑治療方案失敗后，曲貝替定聯(lián)合 PLD與PLD單獨(dú)治療女性患者中復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性。由于對主要終點（總生存率）的非計劃中期分析表明，該研究無法達(dá)到其主要目標(biāo)，而且曲貝替定組的副作用發(fā)生率更高，因此中止了該研究。

● 在達(dá)到最終分析所需計劃事件的45%（232/514例死亡）時，做了計劃外無效性分析，顯示曲貝替定加PLD組（23.8個月）和PLD組（22.2個月）的總生存率中位數(shù)無顯著差異（HR=0.93，95%Cl:0.73-1.18；p=0.52）。

● CHMP得出結(jié)論，這些數(shù)據(jù)不會改變目前曲貝替定授權(quán)適應(yīng)癥中的獲益-風(fēng)險平衡，因為OVC-3006研究和支持曲貝替定授權(quán)的研究（OVA-301）之間存在許多差異。CHMP指出，OVA-301患者接受二線治療，而OVC-3006患者接受三線治療。此外，一項事后分析確定，42%的OVC-3006的登記患者在他們最后一次含鉑治療方案后顯示對鉑耐藥，而曲貝替定目前被授權(quán)治療復(fù)發(fā)性、對鉑敏感的卵巢癌。

● CHMP還注意到，由于研究提前終止，研究結(jié)果沒有提供足夠可靠的臨床證據(jù)，無法質(zhì)疑OVA-301研究的結(jié)果，該研究表明曲貝替定加PLD對延長復(fù)發(fā)性鉑敏感卵巢癌患者無進(jìn)展生存期有良好的效果。

● 關(guān)于安全性，OVC-3006中的兩個治療組在不良事件的數(shù)量和嚴(yán)重性方面存在很大差異。曲貝替定加PLD組約85%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，而對照組為64%。然而，聯(lián)合治療與單一治療相比，這種差異并不意外。

● 曲貝替定說明書將被修訂，以包括這些研究結(jié)果。

（EMA網(wǎng)站）

原始鏈接：

 https://www.ema.europa.eu/en/news/authorised-uses-cancer-medicine-yondelis-unchanged-following-review-new-data

                                                       文字編輯：唐長征