美國提示一項安全性試驗結(jié)果初步顯示托法替布的嚴(yán)重心臟相關(guān)問題和癌癥的風(fēng)險

  2021年2月4日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息提醒公眾，一項安全性臨床試驗的初步結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物托法替布與另一類被稱為腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑的藥物相比，會增加患者患心臟病和癌癥的風(fēng)險。FDA要求開展此次安全性試驗，該試驗還調(diào)查了其他潛在風(fēng)險，包括肺部血栓和死亡。試驗的最終結(jié)果還沒有得到。

  托法替布于2012年首次獲批用于治療對甲氨蝶呤療效不佳的成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的機(jī)體會攻擊自己的關(guān)節(jié)，導(dǎo)致疼痛、腫脹和功能喪失。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)托法替布用于治療另一種導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的疾病，即銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)，且這些患者對甲氨蝶呤或其他類似藥物反應(yīng)不佳。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥物用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，這是一種影響結(jié)腸的慢性炎癥疾病。托法替布通過降低免疫系統(tǒng)活性發(fā)揮作用；而過度活躍的免疫系統(tǒng)可導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。

  當(dāng)FDA首次批準(zhǔn)托法替布時，要求生產(chǎn)企業(yè)輝瑞公司在服用托法替布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行一項安全性臨床試驗，以評估嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥和感染風(fēng)險。該試驗研究了兩種劑量的托法替布(5mg，每日2次，這是批準(zhǔn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療用量，和更高的用量，10mg，每日2次)，并將其與另一種稱為TNF抑制劑的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物進(jìn)行比較。參與該試驗的患者年齡至少為50歲，且至少有一種心血管危險因素。2019年2月和7月，F(xiàn)DA警告稱，中期試驗結(jié)果顯示，每日2次服用更高劑量的10 mg會增加患者血栓和死亡的風(fēng)險，因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了對托法替布說明書的黑框警告。臨床試驗現(xiàn)在已完成，初步結(jié)果顯示，與使用TNF抑制劑治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相比，使用上述兩種劑量的托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生嚴(yán)重心臟相關(guān)事件和癌癥的發(fā)生率更高。FDA正在等待該試驗的進(jìn)一步結(jié)果。

  FDA將對目前收到的臨床試驗結(jié)果進(jìn)行評估，并將與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作以盡快獲得進(jìn)一步信息。當(dāng)完成審查或有更多信息可以分享時，F(xiàn)DA將溝通其最終結(jié)論和風(fēng)險管理建議。

  患者不應(yīng)在沒有咨詢醫(yī)務(wù)人員前停止服用托法替布，因為這樣做可能會使其病情惡化。如果有任何問題或擔(dān)心，請咨詢醫(yī)務(wù)人員。

  醫(yī)務(wù)人員在決定是否給患者處方托法替布或繼續(xù)使用該藥物時，應(yīng)考慮到托法替布的獲益和風(fēng)險。繼續(xù)遵循托法替布處方信息中的建議。

  （美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/initial-safety-trial-results-find-increased-risk-serious-heart-related-problems-and-cancer-arthritis

加拿大警示選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑停藥后發(fā)生性功能障礙的潛在風(fēng)險

  2021年1月6日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布了選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的安全性綜述，評估其停藥后發(fā)生性功能障礙的潛在風(fēng)險。

  SSRIs和SNRIs在加拿大是被批準(zhǔn)用于治療抑郁癥的處方藥。某些SSRIs和SNRIs產(chǎn)品也被批準(zhǔn)用于治療其他疾病，如焦慮癥和疼痛。在加拿大，獲準(zhǔn)使用的SSRIs包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、維拉唑酮和沃替西?。慌鷾?zhǔn)使用的SNRIs包括去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普侖和文拉法辛。 2019年，加拿大共處方了超過3700萬次SSRIs和SNRIs藥方。眾所周知，持續(xù)使用SSRIs和SNRIs會導(dǎo)致性功能障礙，如性欲低下、勃起障礙、性高潮問題、生殖器或乳頭麻木等。

  加拿大衛(wèi)生部審查了持續(xù)性功能障礙或性功能障礙惡化的潛在風(fēng)險，以及停止SSRI或SNRI治療后出現(xiàn)新的性功能障礙癥狀。這次安全審查是由歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險評估委員會提供的信息觸發(fā)的，一些醫(yī)生和科學(xué)家聯(lián)系了歐洲藥品管理局，擔(dān)心停止SSRIs或SNRIs治療可能會導(dǎo)致持續(xù)性功能障礙、性功能障礙惡化或新的癥狀。加拿大衛(wèi)生部審查了已發(fā)表和未發(fā)表的基于人群（流行病學(xué)）研究的信息以及個別患者的病例報告。信息來自對已出版文獻(xiàn)的國際數(shù)據(jù)庫、藥品生產(chǎn)企業(yè)、關(guān)注此問題的醫(yī)師的搜索以及對加拿大警戒數(shù)據(jù)庫的檢索。報告使用SSRIs或SNRIs導(dǎo)致性功能障礙的流行病學(xué)研究并非專門用于評估治療中斷與持續(xù)性功能障礙、性功能障礙惡化或新癥狀之間的聯(lián)系，因此，由于擔(dān)心其研究結(jié)果的準(zhǔn)確性而未包括在內(nèi)。

  加拿大衛(wèi)生部對病例報告的審查重點(diǎn)是持續(xù)性功能障礙導(dǎo)致的結(jié)果。現(xiàn)有的評估工具并未設(shè)計為評估治療中斷與患者癥狀變化（例如現(xiàn)有癥狀的惡化或性功能障礙新癥狀的出現(xiàn)）之間的聯(lián)系。在58例性功能障礙的報告中，有43例（16名加拿大人，27名外國人）持續(xù)性功能障礙被認(rèn)為可能與先前使用SSRIs或SNRIs治療和停用有關(guān)。由于沒有足夠的信息，因此無法評估其余15個案例。在某些此類病例報告中，癥狀在停藥后持續(xù)了很長時間（數(shù)周至數(shù)年）。

  加拿大衛(wèi)生部的審查無法確認(rèn)或排除停止SSRIs或SNRIs治療與持續(xù)性功能障礙之間的因果關(guān)系；無法得出有關(guān)性功能障礙惡化或新癥狀的結(jié)論，因為上述研究并非旨在對此進(jìn)行評估。加拿大衛(wèi)生部將與藥品生產(chǎn)企業(yè)合作，更新所有SSRIs和SNRIs的產(chǎn)品安全信息，并建議醫(yī)護(hù)人員告知患者在停止SSRIs或SNRIs治療后性功能障礙癥狀持續(xù)存在（可能數(shù)周至數(shù)年）的潛在風(fēng)險。在加拿大衛(wèi)生部 網(wǎng)站上健康產(chǎn)品信息專欄里也將發(fā)布說明書標(biāo)簽更新的信息。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00254

 

加拿大警示含頭孢曲松藥品腦病的潛在風(fēng)險

  2021年2月3日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布了含頭孢曲松藥品的腦病潛在風(fēng)險的評估報告，得出結(jié)論認(rèn)為使用頭孢曲松與腦病風(fēng)險之間可能存在關(guān)聯(lián)性。腦病是一種影響大腦，并導(dǎo)致大腦工作方式發(fā)生改變的疾病。加拿大衛(wèi)生部將與含頭孢曲松藥品的制造商合作，更新加拿大產(chǎn)品的安全性信息以納入腦病的風(fēng)險。頭孢曲松是一種抗生素處方藥物，在加拿大批準(zhǔn)用于治療身體多個部位的多種細(xì)菌感染或預(yù)防手術(shù)期間的感染。

  加拿大衛(wèi)生部審查了使用含頭孢曲松藥品治療的患者腦病的潛在風(fēng)險。該安全性審查是由《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Neurological Sciences）上發(fā)表的一篇論文引發(fā)的，論文報道了與使用頭孢曲松有關(guān)的腦相關(guān)的藥品不良反應(yīng)。

  在加拿大使用的安全性審查結(jié)果

  加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數(shù)據(jù)庫、全球數(shù)據(jù)庫以及科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中檢索到的可用信息。加拿大衛(wèi)生部審查了報告的29例使用頭孢曲松引起腦病的病例（5例加拿大病例和24例國際病例）。24起國際病例包括18例報告給加拿大警戒數(shù)據(jù)庫的病例以及6例通過科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)獲得的病例。在這29例病例中，發(fā)現(xiàn)17例（包括2名加拿大人）可能與頭孢曲松的使用有關(guān)，8例（包括3名加拿大人）不太可能相關(guān)，4例沒有足夠的信息進(jìn)行評估。沒有報告與本藥品有關(guān)的死亡。由于病例詳細(xì)信息不完整和其他影響因素（包括現(xiàn)有的醫(yī)療條件和患者使用的其他藥物），在這些報告中評估使用含頭孢曲松藥品相關(guān)的腦病風(fēng)險具有一定挑戰(zhàn)性。加拿大衛(wèi)生部還從已發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)中評估了5項研究和3篇評論文章。對這些文獻(xiàn)的審查支持腦病風(fēng)險與頭孢曲松使用之間的聯(lián)系。

  結(jié)論和措施

  加拿大衛(wèi)生部對現(xiàn)有信息的審查得出結(jié)論，認(rèn)為使用含頭孢曲松藥品與腦病風(fēng)險之間可能存在關(guān)聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部將與含頭孢曲松產(chǎn)品的制造商合作，更新加拿大產(chǎn)品的安全性信息，以納入腦病風(fēng)險。

  

  參考文獻(xiàn)

  1. Lacroix C et al. Serious central nervous system side effects of cephalosporins: a national analysis of serious reports registered in the French pharmacovigilance database. J Neurol Sci. Mar 15, 2019. 398: 196-20

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00257

 

英國警示尼拉帕利的嚴(yán)重高血壓及可逆性后部腦病綜合征風(fēng)險

  英國藥品和健康醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）近期發(fā)布消息，警示尼拉帕利（niraparib，商品名：Zejula）的嚴(yán)重高血壓及可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）風(fēng)險，尤其是在用藥早期。PRES是一種罕見、可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。PRES可能出現(xiàn)的癥狀和體征包括癲癇、頭痛、精神狀態(tài)改變、視覺障礙或皮質(zhì)盲，伴隨或不伴隨高血壓。診斷PRES需要進(jìn)行腦部影像檢查，首選核磁共振成像（MRI）。

  尼拉帕利獲批用于經(jīng)含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解的、鉑敏感的復(fù)發(fā)性晚期漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成人患者的單藥維持治療。

  嚴(yán)重高血壓反應(yīng)及PRES病例評估

  歐洲最近開展的一項安全性數(shù)據(jù)評估發(fā)現(xiàn)，全球范圍內(nèi)有使用尼拉帕利發(fā)生嚴(yán)重高血壓的報告，包括罕見的高血壓危象（可能影響1/1000的患者），最早可發(fā)生在尼拉帕利治療的第1個月。此次評估還發(fā)現(xiàn)了罕見的PRES（可能影響1/1000的患者）。全球共5例，其中4例患有嚴(yán)重高血壓，3例在治療的第1個月發(fā)生PRES；3例報告來自上市后，2例來自臨床試驗。對于已經(jīng)發(fā)生過PRES的患者，再次進(jìn)行尼拉帕利治療的安全性尚不明確。

  在英國，截至2020年7月30日，黃卡計劃收到了6例與尼拉帕利有關(guān)的高血壓報告，但缺乏與高血壓有關(guān)的詳細(xì)信息，包括發(fā)病時間。英國黃卡計劃尚未收到與尼拉帕利有關(guān)的PRES報告

  在臨床試驗中，已發(fā)現(xiàn)高血壓是尼拉帕利的重要風(fēng)險。既往的尼拉帕利產(chǎn)品說明已包括了對高血壓（含高血壓危象）的警示信息，并推薦在治療的第1年應(yīng)每月監(jiān)測血壓水平。基于歐洲此次評估發(fā)現(xiàn)的新信息，產(chǎn)品說明的安全性警示信息進(jìn)行了更新，并將高血壓危象和PRES列為了本品的罕見反應(yīng)。更新后的產(chǎn)品說明建議提高血壓檢測的頻率，尤其是在治療初期。

  具備條件的患者可以考慮居家監(jiān)測血壓，應(yīng)告知他們一旦血壓升高需聯(lián)系醫(yī)生。應(yīng)向患者或其護(hù)理人員提供有關(guān)如何在家里監(jiān)測血壓的足夠說明。

  給醫(yī)務(wù)人員的建議：

  ? 尼拉帕利用藥患者中已有嚴(yán)重高血壓（包括罕見的高血壓危象）報告，部分發(fā)生在用藥的第1個月。

  ? 同時也有罕見的可逆性后部腦病綜合征（PRES）報告，多伴有高血壓，且發(fā)生在用藥的第1個月。

  ? 在尼拉帕利治療前應(yīng)充分控制已存在的高血壓，然后再開始用藥。

  ? 尼拉帕利治療期間，前兩個月至少每周監(jiān)測1次血壓，然后第1年內(nèi)每月監(jiān)測1次，此后應(yīng)定期監(jiān)測。

  ? 對于具備條件的部分患者可以考慮居家監(jiān)測血壓。應(yīng)給與患者足夠的指導(dǎo)，并告知他們一旦血壓升高需聯(lián)系醫(yī)生。

  ? 尼拉帕利治療期間應(yīng)使用降壓藥以控制血壓，必要時可考慮暫時停藥，再次給藥時應(yīng)按照尼拉帕利產(chǎn)品說明中的建議進(jìn)行劑量調(diào)整。

  ? 一旦發(fā)生高血壓危象應(yīng)停止使用尼拉帕利，出現(xiàn)有重要臨床意義的高血壓、且降壓治療不能有效控制血壓時也應(yīng)停藥。

  ? 一旦發(fā)生PRES應(yīng)停止使用尼拉帕利，對包括高血壓在內(nèi)的癥狀進(jìn)行對癥治療。

  （英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/niraparib-zejula-reports-of-severe-hypertension-and-posterior-reversible-encephalopathy-syndrome-pres-particularly-in-early-treatment