歐盟在甲氨蝶呤說明書中提示進行性多灶性腦白質病風險

歐洲藥品管理局（EMA）網(wǎng)站近期發(fā)布了甲氨蝶呤產品說明的修訂信息，增加進行性多灶性腦白質?。?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）不良反應的有關提示。甲氨蝶呤產品說明書修改內容包括：

產品特性概要（Summary of product characteristics）

4.4 特殊警告和注意事項

進行性多灶性腦白質?。?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">PML）

在甲氨蝶呤用藥患者中收到了進行性多灶性腦白質病（PML）的報告，主要發(fā)生在與其他免疫抑制藥物聯(lián)合使用時。PML可導致死亡，對于處于免疫抑制狀態(tài)的患者，當其出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生惡化時，在鑒別診斷中應考慮PML的可能。

包裝說明書（Package leaflet）

2.使用甲氨蝶呤前您需要了解的信息

如果您、您的伴侶或您的看護人員發(fā)現(xiàn)您出現(xiàn)了新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生惡化，包括全身肌肉無力，視力障礙，思維、記憶和方向感發(fā)生變化導致意識混亂和性格改變，請立即與您的醫(yī)生取得聯(lián)系。上述癥狀可能是的一種罕見的、非常嚴重的腦部感染（稱為進行性多灶性腦白質?。┑谋憩F(xiàn)。

（EMA網(wǎng)站）

英國警示阿替利珠單抗和其他免疫治療抗癌藥的嚴重皮膚反應

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）網(wǎng)站近期發(fā)布信息，警示阿替利珠單抗（atezolizumab，商品名：泰圣奇/Tecentriq）和其他免疫治療抗癌藥的嚴重皮膚反應。

給醫(yī)務人員的建議

?   在阿替利珠單抗等免疫治療抗癌藥的用藥患者中收到了嚴重皮膚反應的報告，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis, TEN）。

?   應告知患者，一旦出現(xiàn)嚴重皮膚反應需立即就醫(yī)。

?   監(jiān)測患者是否出現(xiàn)了嚴重皮膚反應的體征和癥狀，排除其他可能原因。

?   一旦懷疑發(fā)生嚴重皮膚反應應暫停用藥，并將患者轉診至?？漆t(yī)生處進行診斷和治療。

?   一旦確診SJS或TEN，以及其他任何4級（危及生命）嚴重皮膚反應，永久停用免疫治療藥物。

?   對于既往使用免疫治療抗癌藥曾經(jīng)出現(xiàn)過危及生命的嚴重皮膚反應的患者，建議慎用免疫治療藥物。

?   及時向黃卡系統(tǒng)報告所有疑似藥品不良反應。

給患者的建議

?   如出現(xiàn)瘙癢、皮膚起皰、脫皮或潰瘍，或口腔、鼻腔、喉嚨或生殖器區(qū)域潰瘍，請立即聯(lián)系您的醫(yī)生。

?   如擔心副作用，請務必閱讀隨藥品提供的信息手冊，并咨詢您的醫(yī)生、護士或藥劑師。

阿替利珠單抗嚴重皮膚反應風險評估

阿替利珠單抗是一種免疫治療抗癌藥，在英國獲批用于膀胱癌、肺癌、肝癌等多種惡性腫瘤的治療。

既往已知阿替利珠單抗可能與嚴重皮膚反應有關。根據(jù)最近的分析結果，嚴重皮膚反應現(xiàn)被認為是阿替利珠單抗的已確認風險。阿替利珠單抗的產品信息（包括患者信息手冊[Patient Information Leaflet]）已進行更新，增加了有關嚴重皮膚反應的內容和致處方者信函。

雖然全球病例分析結果顯示，在既往使用其他免疫治療藥物時發(fā)生過類似反應的患者中，沒有發(fā)現(xiàn)使用阿替利珠單抗時出現(xiàn)嚴重皮膚反應的報告，但仍建議醫(yī)務人員對于既往使用免疫治療抗癌藥時出現(xiàn)過嚴重或危及生命的嚴重皮膚反應的患者，應慎用阿替利珠單抗。

阿替利珠單抗嚴重皮膚反應報告詳情

歐洲近期的一項分析顯示，截至2020年7月31日，在公司安全數(shù)據(jù)庫的全球匯總分析中共發(fā)現(xiàn)99例阿替利珠單抗嚴重皮膚反應病例（其中97例為嚴重）。99例病例中，多數(shù)（48%）來自臨床研究，30%來自上市后使用。截至2020年5月17日，全球范圍內約有23654名在臨床試階段和106316名在上市后階段暴露于本品的患者（藥品暴露數(shù)據(jù)已獲得羅氏許可）。

99例報告中，35例為多形性紅斑，25例為SJS，12例為中毒性皮疹，8例為TEN，7例為大皰性皮炎，6例為全身剝脫性皮炎，4例為伴嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），2例為皮膚壞死。99例報告中，36例得到了組織病理學確診或由專科醫(yī)生診斷，其中5例的關聯(lián)性為很可能（likely），20例與包括阿替利珠單抗在內的多種懷疑藥可能存在時間上的相關性。大部分（55例）患者的結局為痊愈，21例為好轉中，14例為未好轉。1名接受阿替利珠單抗單藥治療的老年患者死亡。根據(jù)臨床試驗和上市后數(shù)據(jù)，最常報告的發(fā)病時間為阿替利珠單抗首次給藥后的1個月內（38例，占37%）。報告顯示，58例患者暫?；蛑袛嗔税⑻胬閱慰怪委煟?span style="font-size:12pt;line-height:32px;">16例患者未改變用藥。企業(yè)資助臨床試驗的匯總分析顯示，嚴重皮膚反應（所有嚴重程度級別）的發(fā)生率在阿替利珠單抗單藥治療組（n=3178）和聯(lián)合治療組（n =4371）分別為0.7%和0.6%。

其他免疫治療藥物的嚴重皮膚反應風險

適應癥與阿替利珠單抗屬于同類癌癥的其他免疫治療藥物，包括塞米普利單抗（cemiplimab）、伊匹木單抗（ipilimumab）、納武利尤單抗（nivolumab）以及帕博利珠單抗（pembrolizumab），均已在產品特性概要中將嚴重皮膚反應（包括SJS和TEN）列為了可能的不良反應，并附有相關警示和注意事項。當前已知阿維魯單抗（avelumab）和度伐利尤單抗（durvalumab）可引起其他免疫介導的皮膚不良反應。對于其他免疫治療抗癌藥，應監(jiān)測患者是否出現(xiàn)嚴重皮膚反應的體征和癥狀，并按照其產品特性概要中的說明，根據(jù)事件的嚴重程度暫停或終止用藥。

從批準上市至2021年6月13日，英國黃卡系統(tǒng)收到的SJS、TEN和DRESS報告涉及的懷疑用藥包括：阿替利珠單抗（n=2）、伊匹木單抗（n=13）、納武利尤單抗（n=15）、帕博利珠單抗（n=9）。

對上述數(shù)據(jù)的解釋應謹慎。由于暴露量不同、與藥物固有安全性無關的其他可能影響報告的因素不同，不同藥品之間不可進行比較。對于疑似藥品不良反應也需提交黃卡報告，即使只是懷疑其與不良反應有關。

嚴重皮膚反應

嚴重皮膚反應是一組異質性的遲發(fā)超敏反應，主要包括急性全身發(fā)疹性膿包性皮病（acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP）、SJS、TEN以及DRESS。這些反應可能危及生命，并可能導致嚴重的慢性后遺癥。

免疫治療抗癌藥

英國上市的免疫治療抗癌藥包括阿替利珠單抗、阿維魯單抗、塞米普利單抗、度伐利尤單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗。這些藥品可以單獨使用、或與其他免疫治療藥或化療藥聯(lián)合使用，用于多種癌癥的治療。

（英國MHRA網(wǎng)站）

加拿大評估含釓對比劑的出生缺陷等風險

加拿大衛(wèi)生部2021年9月22日發(fā)布信息，關注妊娠期間使用含釓對比劑可能導致的出生缺陷（先天性異常）、未出生嬰兒死亡（死產）和嬰兒出生后第一個月死亡（新生兒死亡）的潛在安全性風險。

關鍵信息

?含釓對比劑（GBCA）在加拿大批準用于磁共振成像（MRI）或磁共振血管造影（MRA）掃描，使某些身體組織更容易被看到。

?加拿大衛(wèi)生部評估了懷孕期間使用GBCA可能導致的先天性異常、死產和新生兒死亡的潛在風險。美國食品藥品管理局對所有GBCA產品的安全信息進行了更新，包括在懷孕期間使用這些藥物可能導致死產和新生兒死亡的風險，加拿大的評估源自于美國的此次評估。

?加拿大衛(wèi)生部對現(xiàn)有信息的評估發(fā)現(xiàn)，懷孕期間使用GBCA與先天性異常風險之間沒有關聯(lián)性。然而，目前還沒有足夠的信息來排除懷孕期間使用GBCA與死產和新生兒死亡風險之間的關聯(lián)性。

?鑒于可能對胎兒和嬰兒造成嚴重傷害，作為預防措施，加拿大衛(wèi)生部與GBCA生產商一起，將死胎和新生兒死亡的潛在風險作為預防措施納入到加拿大產品專論中，以提高醫(yī)療專業(yè)人員的意識，并鼓勵報告這些潛在的安全問題。

安全評估過程和結果

?加拿大衛(wèi)生部評估了加拿大警戒數(shù)據(jù)庫、世界衛(wèi)生組織藥品不良反應數(shù)據(jù)庫和已發(fā)表的文獻信息。

?在評估期間，加拿大衛(wèi)生部沒有收到任何懷孕期間使用GBCA導致死產或新生兒死亡的國內或國際報告。

?評估了加拿大警戒數(shù)據(jù)庫中使用GBCA相關的3份先天性異常的國際病例報告，結論認為，1例先天性異常與妊娠期使用GBCA無關，而另2例報告中沒有足夠的信息可供進一步評估。在評估期間，加拿大沒有收到與GBCA使用相關的先天性異常報告。

?加拿大衛(wèi)生部還評估了7項已發(fā)表研究中關于在妊娠期間使用GBCA和先天性畸形、死產和新生兒死亡的相關信息。加拿大的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間使用GBCA會增加死產或新生兒死亡的風險。但是由于研究設計的缺陷，無法得出這些潛在風險與懷孕期間使用GBCA之間存在聯(lián)系的結論。其他6項研究不支持先天性異常、死產或新生兒死亡與妊娠期使用GBCA之間的聯(lián)系，這些研究在設計上也有弱點。

在加拿大，GBCA為小瓶裝靜脈注射液，釓是這些藥品活性成分中的化學元素。根據(jù)其化學結構分為線性GBCA和大環(huán)類GBCA。這兩種類型目前都在加拿大銷售。從2015年到2019年，加拿大銷售了200多萬瓶GBCA。2019年加拿大使用的主要為大環(huán)類GBCA，該類別可能更適合孕期使用。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

澳大利亞將丙硫氧嘧啶和卡比馬唑妊娠類別變更為D類

2021年9月15日澳大利亞治療用品管理局（TGA）發(fā)布公告，告知醫(yī)務人員丙硫氧嘧啶和卡比馬唑的妊娠類別從C類變更為D類。TGA的安全性評估發(fā)現(xiàn)，這些藥物的產品信息充分描述了與新生兒先天性異常有關的已知風險，因此無需變更或新增信息，然而，將這些藥品的妊娠類別確定為D類更恰當。

丙硫氧嘧啶是一種抗甲狀腺藥物，適用于甲狀腺功能亢進的治療，以及甲亢患者手術前或放射性碘治療。該藥在澳大利亞以商品名PTU上市。

卡比馬唑也是一種抗甲狀腺藥物，適用于甲狀腺功能亢進的治療。它作為一種根治療法用于誘導原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺機能亢進的永久性緩解。它還用于放射性碘治療前后甲狀腺切除術的準備?？ū锐R唑在澳大利亞以商品名Neo-Mercazole上市。

在對與丙硫氧嘧啶和卡比馬唑先天性異常相關的安全性信號進行評價后，TGA發(fā)現(xiàn)目前澳大利亞這兩種藥的產品信息在“第4.6小節(jié)生育、妊娠和哺乳”下均包含了充分的安全性信息。此外，卡比馬唑產品信息在“第4.4小節(jié) 特殊警告和使用注意事項”中包含了育齡女性和妊娠女性方面的附加信息。

然而，這些藥品既往歸類為妊娠C類，該類別定義為“由于其藥理作用，已經(jīng)導致或懷疑可能導致對人類胎兒或新生兒的有害效應，但未導致異常的藥物。這些效應可能為可逆性”。由于上市后使用這些藥品報告了先天性異常病例，因此這一類別不再視為正確妊娠分類。

D類定義為“已經(jīng)導致、懷疑已經(jīng)導致或預期可能導致人類胎兒異?；虿豢赡鎿p害發(fā)生率升高的藥物”，這一類別反映了這些藥物的上市后經(jīng)驗。

給醫(yī)務人員的建議

除非醫(yī)生認為潛在獲益大于可能的風險，否則對育齡女性不應開具丙硫氧嘧啶和卡比馬唑處方。

(澳大利亞TGA網(wǎng)站)